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上海生科院揭示泛素化信号调节细胞选择性自噬的分子机制

日期:2014-07-17 00:00:00

自噬 (Autophagy) 途径是细胞对胞内的大分子物质的包被、吞噬后在溶酶体中降解的过程。自噬最早被认为是非选择性的,而近期研究发现由于自噬受体蛋白的存在而对自噬底物的进行分选、运输而选择性的靶向后者的降解,从而赋予依赖自噬降解的蛋白质稳态极其精密的动态调控。目前已知的蛋白质受体蛋白如p62/SQSTM1、OPTN等有约十种左右,已知这些自噬受体蛋白的基因突变或缺失与多种人类疾病相关,这些疾病表现各异却也有部分共同的特点。OPTN由于其基因的某些位点的突变最早被发现与人类的各型青光眼有关而得名。近来,OPTN的另一些基因位点的突变被发现与肌萎缩侧索性硬化症(ALS) 或Paget’s 骨系统疾病有关。已知OPTN 蛋白参与调节细胞内重要的免疫信号通路、细胞极性及细胞自噬等,但其机理尚不清楚。关于这些自噬受体蛋白本身的修饰及功能调控,以及自噬受体蛋白之间的相互作用及其组织方式是否和如何形成复合物等目前了解还很初步,成为当前自噬领域的研究热点之一。 

博士生刘征兆、陈朋、中山医院高虹博士等发现具有肿瘤抑制活性的泛素连接酶HACE1能够与 OPTN 蛋白直接相互作用,并催化OPTN的多泛素化,被泛素化的OPTN被 p62 的泛素结合结构域识别并形成大的自噬受体蛋白复合物,显著增加细胞内自噬途径降解蛋白质的通量从而“激活”细胞自噬。这提示细胞内泛素化信号系统调节细胞选择性自噬的一种新的模式。有趣的是,OPTN蛋白经HACE1介导的以泛素K48方式连接的泛素链修饰后主要通过溶酶体依赖的自噬途径被降解。这个发现不同于“泛素K48连接的多泛素链只靶向底物进入蛋白酶体降解”的经典常识。基于大量临床样本的数据进一步表明,HACE1和OPTN在肝癌、胃癌等肿瘤组织中的高发突变或低表达。而在多种肿瘤细胞中恢复HACE1-OPTN轴心可以激活自噬而显著抑制肿瘤增殖。HACE1-OPTN功能缺陷导致其调控的自噬底物累积,这些累积的底物可能成为相关肿瘤分型的分子标志物。该项进展为进一步研究OPTN的生理作用及其突变的病理意义提供了新的研究视角,也可能有助于以细胞自噬为靶向的肿瘤抑制药物开发。