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Nature揭示干细胞衰退的根源

日期:2014-08-01 00:00:00

组织更新是一个基本的生理过程,其依赖于长寿命的、自我更新干细胞的再生能力。然而在衰老的过程中,干细胞的功能会逐渐减退。像其他的长寿命干细胞一样,随着衰老造血干细胞(HSCs)往往会累积DNA损伤。这样的损伤会降低HSCs再生血细胞谱系的能力,提高白血病等疾病的风险。但目前对于引起这种损伤的原因,以及它导致衰老HSCs功能减退的机制却知之甚少。

来自加州大学旧金山分校的研究人员报告称,这种损伤主要是由无效的DNA复制导致的细胞压力所引起,并且他们指出了有可能相关的分子缺陷。在细胞增殖过程中DNA复制之时往往会产生一些遗传错误,当细胞无法修复这些错误时则会发生DNA损伤。存在DNA修复缺陷的小鼠和人类比没有这种缺陷的小鼠和人类衰老得更快,表明了DNA损伤是干细胞,尤其是老化HSCs衰退的主要推手。但对于导致HSCs DNA损伤的潜在原因却一直存在激烈的争议。因为细胞内在和外在的一些因素都可以影响老化HSCs定位的环境。

为了探究老化HSCs中DNA损伤的起源和影响,加州大学旧金山分校的Johanna Flach和同事们,比较了分离自年轻和老龄小鼠骨髓的HSCs。相比年轻的细胞,老化的HSCs显示功能衰退,以及表明DNA损伤的γH2AX信号。伴随着γH2AX,一些与无效DNA复制(称作为DNA复制压力)相关的蛋白质丰度升高,它们促进了ATR信号,改变了许多的细胞功能。这些细胞还显示出延迟进入及通过S期——基因组是在细胞周期的这一时期进行复制。此外,在老化HSCs中DNA复制往往停滞,标志细胞核染色体断裂的53BP1 bodies增多。

为了查明导致老化HSCs中复制压力增高的分子缺陷,Flach等比较了年轻和老化HSCs中的基因表达谱。发现相比于年轻HSCs,老化HSCs中编码MCM4和MCM6蛋白的基因表达减少。MCM4和MCM6是正确的复制必需的一种MCM蛋白复合物的两个组成元件。

编辑们发现,采用实验方法耗尽年轻HSCs中的MCM4和MCM6会损害细胞的功能。将这些细胞植入到小鼠体内,像老化HSCs一样它们显示出较差的再生血液系统的能力,表明低水平的MCM4和MCM6与复制压力,及由此导致的功能衰退有关。与之相一致,采用化合物引起复制压力也可损害年轻的HSCs。