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FOXO3a调控神经细胞凋亡的新机制被揭示

日期:2015-01-26 00:00:00

著名期刊The Journal of Neuroscience发表了中科院生物物理所袁增强课题组及宣武医院吉训明课题组题为HDAC2 Selectively Regulates FOXO3a-Mediated Gene Transcription during Oxidative Stress-Induced Neuronal Cell Death的最新研究成果,报道了关于氧化应激介导的神经细胞凋亡的新机制的研究。通过串联亲和纯化的方法,研究人员筛选出与氧化应激相关的FOXO3a相互作用蛋白HDAC1和HDAC2。实验发现氧化应激状态下它们与FOXO3a的结合显着减弱。进一步的研究发现HDAC2敲低后能减少氧化应激介导的神经细胞凋亡,而这一现象与FOXO3a存在密切联系。染色质免疫共沉淀实验证明FOXO3a将HDAC2募集到p21基因的启动子区,并通过组蛋白乙酰化修饰的方式影响p21的表达。

 
此外,科学家还证明了HDAC2的上游激酶CK2对于氧化应激介导的FOXO3a与HDAC2的解离起到重要作用。更重要的是,他们发现小鼠大脑缺血再灌(脑卒中模型)后检测到HDAC2的磷酸化水平下降,与FOXO3a的结合也下降,这与细胞实验的结果相似,提示了FOXO3a-HDAC2信号通路参与脑卒中过程。
 
综上所述,该研究发现了FOXO3a的相互作用蛋白HDAC1/2,而氧化应激引起的FOXO3a-HDAC2复合物的解离通过调控p21的表达参与神经细胞凋亡过程。HDAC2的抑制剂可能在保护神经细胞凋亡、改善神经退行性病变或脑卒中损伤的药物开发中有一定的前景。FOXO家族蛋白是一类重要的转录因子,与细胞凋亡、周期阻滞、衰老、肿瘤发生等多方面生理、病理过程相关。FOXO3a是FOXO家族中重要的成员,虽然经过多年的研究,人们基本确定了其翻译后修饰等调控方式,但是其形成复合物调控基因表达及神经细胞凋亡的机制尚不清楚,这一成果对揭示脑卒中等脑部疾病的发病机制,为相应新药开发奠定了基础。
 

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