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PDK1调控早期NK细胞的发育,how?

日期:2015-02-11 00:00:00

NK(natural killer)细胞直接从骨髓分化而来的先天免疫细胞,在肿瘤杀伤方面具有重要的作用。IL-15信号对于NK细胞的分化具有非常重要的作用。接受IL15的刺激后,NK细胞高量表达CD122,而这一表面分子是研究中CD122典型的标记物。缺失IL15或者IL15受体(IL15-R)的小鼠体内CD122hi细胞数量急剧下降,其中大部分属于NK细胞。另一方面,最近发现一类转录因子E4BP4对于NK细胞的发育也具有积极的作用,但具体的机制并不清楚。作为一个分子钟基因,E4BP4的表达是动态的,小鼠进食即可以提高其表达量而一直胰岛素则会阻碍其表达,因此,E4BP4对于NK细胞的调控可能依赖于其动态的代谢方式。mTOR是细胞代谢调控的中枢分子,它可以识别外界环境的刺激,如营养物质或生长因子等,通过形成两类复合体mTOR1以及mTOR2,参与蛋白翻译的调控过程。mTOR上游受到PI3K的控制,而PI3K需要通过PDK1将信号传递给mTOR,因此,PDK1是调节细胞代谢的一个重要的分子。最近,清华大学医学院免疫学研究所董忠军研究组在《JEM》杂志上发表了他们对PDK1调节E4BP4以及NK细胞发育方面的研究。

 
首先,编辑分析了IL-15刺激前后NK细胞基因的表达量变化。结果显示,在IL-15刺激之后,E4BP4的表达量出现了明显的提高。进一步,编辑将IL-15刺激过的NK细胞接受不同的细胞代谢抑制剂的处理,结果显示:在抑制了PDK1,AKT或者mTOR之后,E4BP4的表达量均发生了下降。之后,编辑构建了造血系统特异性PDK缺失突变(PDK-/-)小鼠,检测发现,突变小鼠相比野生型小鼠其E4BP4的表达量显著下降了。
 
为了研究PDK1对于NK细胞生理表型的影响,编辑通过比较发现PDK1-/-小鼠脾脏与骨髓以及外周淋趋承中NK细胞发生了95%的降低。为了研究这一效应是否是PDK对于NK细胞的内源性影响,编辑通过骨髓移植的方法将野生小鼠NK细胞与PDK-/-小鼠NK细胞等量混合打入RAG-/-小鼠体内,结果显示:相比于野生细胞,PDK-/-小鼠NK细胞无法正常形成成熟的NK细胞群。之后,编辑发现仅存的PDK-/-小鼠NK细胞功能也受到了严重的影响。
 
由于同时观察到PDK-/-小鼠NK细胞在IL15刺激下E4BP4无法上调,以及PDK-/-小鼠NK细胞发育与功能受到抑制。编辑猜测是否这两者之间具有内在联系。首先检测发现PDK-/-小鼠CD122hi细胞数量远低于对照组,说明PDK1抑制了CD122的表达。另外,编辑发现在PDK-/-小鼠中有一群明显存在的CD122表达量呈阴性的细胞(CD122in),这部分细胞只在骨髓中出现。锦衣对这部分细胞的分析发现,它们高表达NK发育早期的分子标记CD117与CD127。之后编辑通过体内实验发现PDK-/-小鼠NK细胞对IL15的刺激敏感性降低,同时更容易发生凋亡。之后,编辑人为地提高了NK细胞前体中E4BP4的表达量,结果显示,E4BP4的过表达能够促进CD122+细胞的增加,同时能够减少CD122in的数量。编辑接下来通过体外实验证明了PDK1能够调节NK细胞中IL-15的信号传递。综上,编辑通过有效的遗传学手段证明了PDK1调节NK细胞早期发育的分子机制。

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