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肿瘤复发关键蛋白,就是它!

日期:2015-03-05 00:00:00

肿瘤治疗缓解后再复发是癌症死亡的主要原因。癌细胞在治疗后保持休眠状态,如果后来被重新激活,常常具有更大的攻击性,这一点一直是癌症谜团之一。 加州大学旧金山分校的研究人员最近确定了在这复发过程中起关键作用的蛋白质HIGD1A。这篇研究发表在最近的Cell Reports。实体肿瘤多有坏死或濒临死亡的癌细胞组成的中心。研究人员研究焦点集中于包围着坏死核心的肿瘤区域(perinecrotic region)。环坏死区域内的细胞历来比那些靠近肿瘤表面的细胞更难根除,因为这块区域是缺乏氧气和营养物的。这一点也是对抗癌治疗抵抗的原因之一。调节细胞对低氧条件的反应的经典因子是低氧诱导因子1(HIF-1)。环坏死地区是缺乏HIF-1活性的,不过他们仍有一小部分HIF靶基因表达。

 
而研究人员发现,这些HIF靶基因其中一个线粒体蛋白质产物,称为HIGD1A,能使细胞在肿瘤深处的极端环境中生存——通过抑制它们的代谢并产生的有毒的活性氧(ROS)。研究人员使得HIGD1A在肿瘤中过度表达,结果发现肿瘤出现明显的生长抑制。但肿瘤细胞的总体存活率却显著增强,这些作用同样在缺乏HIF-1蛋白的小鼠体内出现。为了洞悉背后的机制,研究人员试图寻找HIGD1A和其他线粒体蛋白质之间的相互作用。他们发现,HIGD1A与负责氧利用和ROS生成的电子运输通路的成分有相互作用。HIGD1A蛋白质的表达减少氧消耗,但触发线粒体ROS形成,导致了由另一个关键代谢调控蛋白,AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)调控的细胞抗氧化机制的激活。
 
研究人员还发现,人肿瘤中Higd1a基因的启动子是被甲基化的,以防止其诱导的缺氧。然而,当低氧的肿瘤细胞面临着缺糖,DNA甲基转移酶活性受到抑制,便会出现HIGD1A的表达,细胞代谢适应,并可能诱导肿瘤细胞的休眠。这些数据表明,HIGD1A在肿瘤休眠机制中起重要作用:严重的氧气和营养缺乏减少在多种人类肿瘤中能降低DNA甲基转移酶活性,从而使HIGD1A表达,可能代表了一种普遍的使肿瘤细胞在这些缺乏HIF的极端环境生存的机制。这个发现,可能提供了癌症治疗的一个新方向。
 

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