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美研究员发现“死”基因复活

日期:2013-07-26 00:00:00

近日,美国斯坦福大学医学院发现一个长期被认为是“死”的基因在炎症满月的时候复活了。这个发现可能有助于说明消炎的类固醇药物如何工作,也可能有一天会引发全新种类消炎治疗手段,而且没有一些类固醇药物的损伤性副作用。相关研究发表在7月23日的《eLife》。

慢性炎症在癌症和自身免疫,心血管疾病和神经疾病,以及其他疾病中起重要作用。消炎类固醇药物被广泛用于治疗炎症,要么抑制要么扩大炎症效应。 “炎症告诉你的身体的某些地方出问题了,”这项研究的资深编辑,斯坦福大学霍华德常博士,皮肤科教授,在早期的职业生涯中是霍华德·休斯医学研究所的科学家奖获得者。“但它让免疫细胞对病毒或细菌感染产生警觉,或促使他们从伤口部位,清除杂物,在它会引起对健康组织产生伤害之前,必须将它们关闭。”

这些不死的基因到底是什么?常博士的队伍发现了它,并命名为Lethe(忘川),在希腊神话中,Lethe 河:遗忘之河,亡魂须饮此河之水以忘掉人间事。

细胞内炎症的主要调控因子是一种转录因子—一个庞大的多种蛋白的复合体,统称为NF-KAPPA-B。在细胞核内,它可以开启几百甚至上千的基因。当细胞表面信号(通常为循环蛋白或者微生物组分递送)引发, NF-kappa-B激活前炎性基因,让细胞做好准备抵抗病毒或者细菌的攻击和对损伤进行回应。

研究人员发现Lethe,被NF-kappa-B激活,制服主要调控因子对基因组产生重要的影响,遏制炎症反应。

NF-KAPPA-B在老化方面也扮演着重要角色。常博士和他的同事在2007年发表的一项研究表明,老化的皮肤细胞NF-kappa-B临时性的失活,细胞开始像年轻细胞一样。这些发现在其他组织或者其他研究团队中也被证实。

要了解更多关于NF-KAPPA-B,常博士的团队决定激活它,看看哪些基因开启或关闭。 但是除了“正常”基因以外,它们主要是为了产生蛋白,他们十分好奇关于这些产生长链非编码RNA分子(lncRNA)的DNA序列,在过去的十年中,常博士一直努力去发现他们。

RNA在经典的蛋白产生过程中被熟知为中间物质。在细胞中阅读基因的机制是产生编码蛋白基因的RNA转录本或者拷贝数。这些转录本被认为是信使RNA(messenger RNA,mRNA),它们自由的离开细胞核进入细胞质,在细胞质中他们发送基因的指示到制造蛋白的细胞器位置。

但是,最近已经显示RNA产生了与制造蛋白无关的越多的其他作用。常博士研究的lncRNA的生成机制与编码蛋白基因生成mRNA同样的分子机制。代替引导进入细胞质去产生蛋白,lncRNA能够保留在细胞核中,直接调控基因。科学家才刚刚开始理解这些lncRNA是如何起作用的,但是目前已经发现了超过10,000 lncRNA。

为了弄明白炎症过程中哪些lncRNAs被诱导,常博士和他的同事将小鼠胚胎成纤维细胞暴露于TNF-alpha,TNF-alpha是一个著名免疫信号蛋白,它激活 NF-kappa-B。他们发现,在细胞内数百条lncRNA表达水平被TNF-alpha刺激后发生上调或则下调。

这些lncRNA中,54条是来自所谓的假基因的复制:假基因的DNA序列十分类似于基因,并不编码蛋白。在人类基因组中,编码蛋白的基因与假基因比例为2:1,大约发现有11000条假基因。科学家认为假基因是真实基因的拷贝。在一些古老生物的生殖细胞的复制期间,它们被意外的插入到基因组中,冗余的,但是无害,伴随进化的旅程留存下来。相隔很长时间,这些遗传幽灵漫游在基因组,突变,衰变到一些位置,人们认为在这些位置它们不再起作用。

“假基因一直被认为是完全被沉默的,被细胞的DNA阅读机制所忽视,”常博士说,“但是大家得到一个真正的惊喜。当一个细胞受到炎症的压力信号,它就像影片《活死人之夜》一样”。

常博士说,同样令人惊讶的是不同信号化合物和微生物组分(例如微量的细菌细胞壁或者病毒的DNA)唤醒了不同类别的编码lncRNA DNA序列,包括假基因。“他们并非真正是死的。他们只需要非常特异信号让他们活动起来。”

Lethe是一个这样的的假基因,通过刺激NF-kappa-B而跳闸。Lethe直接干预复合物座落与合适的DNA序列,关闭掉的前炎症基因,正常情况下转录因子是激活它们。若个假基因以选择性的方式被激活。例如,TNF-alpha和另一个循环信号蛋白-但非微生物部分-激活Lethe。

因为一些假基因座落在编码蛋白基因附件,一些科学家一直有争论,来自假基因的RNA转录本产生的只是成熟蛋白编码基因正常转录的一种假象。常博士说“有种趋势性的假定,NF-kappa-B靶向一些编码蛋白的基因,把激活的lncRNA藐视为一种噪音,一种“涟漪效应”,往一湖平静的湖水里扔进一块石头,泛起的水波纹会逐渐波及到很远的地方、

TNF-alpha 未能激活Lethe两侧附近的两个蛋白质编码基因。能够打开两个基因的刺激并没有影响Lethe.与此同时,另外两个酷似lethe的假基因并未像lethe一样被TNF-alpha激活。

另一个令人惊奇的发现是地塞米松,一种常用处方类固醇消炎药物,激活Lethe.各种其他的固醇激素,在本质上不是消炎药,比如维生素D,C雌激素或性激素类固醇,并没有提高Lethe表达水平。

常博士说”大家想知道是否有某种方式人为的增加了Lethe表达水平,并非是类固醇。这些药物有潜在有害的副作用,如血压和血糖升高,骨头变薄和抑制免疫系统。“

研究结果暗示,不仅是Lethe而且其他假基因经历相似的选择性觉醒,为应对外界炎症刺激而产生lncRNA。“从激活的lncRNA表达谱,你可以区分细胞正遇到何种胁迫-一种病毒,一种细菌或者其他物质”常博士说,“激活的谱图能够作为一只指示何种炎症条件或者治病侵袭发生的反应。”

第三个惊喜是:当细胞内NF-kappa-B的表达水平和活性随着生物的年龄推进而增加时候,Lethe表达水平随着年龄的增加而显著下调-在雌鼠中大于有8倍多。Lethe水平在老年小鼠的脾脏中,与年轻小鼠相比在雄鼠中下降了20倍,但是在雌鼠中是160倍。“这种性别特异性差异在年轻小鼠中并没有观察到”常博士说,“对人类的自身免疫性疾病而言,这可能暗示随着年龄增长,雌/雄发病率增加."

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