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Nature Commun:抗击阿尔茨海默氏病的新药靶

日期:2013-08-05 00:00:00

近日,EPFL科学家们公布了目前在临床试验中的两类心化合物是如何对抗阿尔茨海默氏病的。新一代对抗阿尔茨海默氏症的药物看起来非常有前途的,科学家们已经揭开了目前正在临床试验中测试的两类化合物的作用机制。他们还发现了此类疾病的早发性遗传形式的一个可能原因。

他们的研究表明,这些化合物针对致病的肽具有精确度高特征,并且只存在最小的副作用。在同一时间,科学家们揭示了阿尔茨海默氏症早发型遗传性形式的一个分子原因,阿尔茨海默氏症早发型遗传性形式有可能在三十岁时就会发生。

他们的研究得出了非常令人鼓舞的结论,并已发表在Nature Communications杂志上。

阿尔茨海默氏病的特征是由被称为淀粉样肽的生物小分子聚集。大家机体都生产这些分子,他们发挥了重要的抗氧化作用。但在阿尔茨海默氏症患者中,这些肽在大脑中聚集成有毒的斑块,被称为“淀粉样蛋白斑”,破坏了周围的神经元。

这一过程始于一个蛋白质 “APP”,它位于整个神经元膜周围。这种蛋白质被一种酶切割成数块,就像一条丝带用剪刀切断。初始的“切割”产生一个较小的细胞内蛋白质,这些蛋白质在神经元发挥着有益的作用。另一种“切割”会释放APP出细胞外,这部分是淀粉样肽。

APP蛋白可以有几个不同的部位被切,生成长短不一的淀粉样肽。只有较长的淀粉样肽形式是导致聚集成斑块的风险,阿尔茨海默氏症患者大脑内上述淀粉样肽数目异常高。

阿尔茨海默氏症新的治疗靶标:γ-内分泌酶。目前在临床试验中的这两个下一代类化合物的治疗靶标是γ-分泌酶,该酶能切割APP。到现在为止,科学家对其中涉及的机制一直缺乏理解。但随着这项工作的开展,EPFL研究人员确定药物化合物如何影响伽马分泌酶及其切割活性的。

在大多数形式的阿尔茨海默氏症中,有异常大量的长型淀粉样肽42产生。肽42命名是因为它包含42个氨基酸。药物改变伽马分泌酶“切割”APP蛋白质的位置,从而产生淀粉样肽38而不是42。肽38是短的肽形式,不聚集成神经毒性斑块。

与以往治疗相比,这是相当大的进步。2010年,一项三期临床试验被终止,因为被测试的化合物“一刀切”抑制了伽马分泌酶的全部功能,这意味着酶在必不可少的细胞分化过程中也被抑制,产生的副作用包括胃肠道出血和皮肤癌症。

十多年来,科学家们一直在试图靶向伽马分泌治疗阿尔茨海默氏病。神经科学主席Patrick Fraering说明说:新研究工作表明,新一代的药物分子通过调节而不是抑制酶,只会产生少许任何副作用,这是极其令人鼓舞的。

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