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Nature新文章:靶向侵袭性癌症

日期:2013-08-15 00:00:00

由来自加州大学戴维斯分校、圣地亚哥分校和其他研究机构的研究人员组成的一个研究小组,确定了侵袭性前列腺癌背后的一个关键机制。发表在8月14日《自然》(Nature)杂志上的这项新研究,证实了两个长链非编码RNAs:PRNCR1PCGEM1通过激活雄激素受体,逃避了雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation therapy)。这些处于活性状态的受体开启了促进生长和转移的基因,使得癌症高度抵抗治疗。这项研究阐明了即便被剥夺激素前列腺癌也能旺盛生长的机制,并提供了吸引人的治疗新靶点。

论文编辑、加州大学戴维斯医学院泌尿科学系主任及教授Christopher Evans 说:“雄激素剥夺疗法通常能缓解癌症,但即便没有睾酮肿瘤也会再度复发。大家发现这些长链非编码RNAs正在激活雄激素受体。当大家敲除它们时,细胞系和动物体内的肿瘤生长均下降。”

该研究的领导者、加州大学圣地亚哥医学院霍华德休斯医学研究所教授Michael Geoff Rosenfeld,一直以来都想要确定雄激素依赖性癌症变为去势抵抗性癌症的机制。这些前列腺癌非常具有侵袭性,且通常致命,尽管被剥夺激素它们仍能继续生长,现在这一现象得到了很好地理解。这有些像拿走汽车点火装置的钥匙,却不料汽车重启了自身。

在这种情况下,异常启动的机制就是长链非编码RNA,它是一类不编码蛋白质但却调控基因表达的遗传物质。利用来自加州大学戴维斯分校的患者样本,该研究小组确定了PRNCR1和PCGEM1在侵袭性肿瘤中高水平表达。这些RNAs与雄激素受体结合,在缺乏睾酮的情况下激活它们,开启了多达617个基因。

进一步的调查确定了,其中一个长链非编码RNA是通过一种切换开关机制来开启雄激素受体的,这就如同汽车有第二点火装置。这一研究发现非常的重要,这是因为许多的前列腺癌治疗是通过阻断雄激素受体的C-末端来发挥作用,而PCGEM1却激活了受体的N-末端来开启基因,导致了坏的结局。

“雄激素受体很独特,如果你敲除它的C-末端,其余的部分仍然有能力转录基因,”Evan说。

此外,25%的癌症具有的是突变雄激素受体,其没有C-末端。这些受体被锁定在“开启”(ON)位置,激活了与肿瘤侵袭相关的基因。

不管受体处于何种状态,PRNCR1和PCGEM1对于前列腺癌生长均至关重要。反过来,敲除这些RNAs会对细胞系和动物模型的基因表达产生深远的影响。研究小组采用反义寡核苷酸敲除这些RNAs,观察了肿瘤和细胞的反应。在每种情况下,RNA活性、基因表达和癌症生长之间都显示直接相关。

Evans 说:“这些长链非编码RNAs是这些去势抵抗型癌症继续生长的必要元件。现在大家获得了临床前原理证明:如果大家敲除它们,就能够抑制癌症的生长。”

接下来该研究小组将致力开发特异性靶向这些长链非编码RNAs的治疗。这一过程已经启动。

Evans说:“大多数针对去势抵抗性前列腺癌的治疗能让患者生存大约2-3年。大家很少能治愈这些患者。肿瘤将继续进化出耐药机制。但现在,大家获得了这些受体激活的新认识,大家能够开始开发出新型的治疗来阻止它。”

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