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人类胆管癌中Gankyrin促进了肿瘤生长和转移

日期:2013-08-29 00:00:00

来自哈尔滨医科大学附属第一医院的研究人员证实,在人类胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)中Gankyrin通过激活IL-6/STAT3信号促进了肿瘤生长和转移。相关研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)接受并在线发布。

哈尔滨医科大学附属第一医院的刘连新(xin Liu)教授和姜洪池(Hongchi Jiang)教授为这篇论文的共同通讯编辑。前者主要研究方向为肝脏外科和肿瘤外科。后者在肝脾外科方面、胰腺外科及复杂腹部创伤等方面造诣很深。

胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤,依其起源部位不同有肝内和肝外胆管癌之分。胆管癌的生物学行为主要是原位浸润生长,黄疸往往是其首发症状。由于胆管癌早期症状不明显,发现困难,一旦发现多数已进入晚期,很难通过手术方法切除。且目前临床应用的药物对胆管癌敏感性欠佳,预后较差。深入了解胆管癌发生及转移机制对于开发更有效的治疗策略,改善疾病结局具有重要的意义。

Gankyrin是一个近年来新发现的原癌基因。它所编码的蛋白质由226个氨基酸组成,包含7个锚蛋白(ankyrin)重复序列,是26S蛋白酶体的一个组份。Gankyrin能与Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多个信号通路中的重要分子相互作用,在细胞转化、凋亡以及周期调控等多种生物学事件中发挥重要作用。目前已发表的文献显示了Gankyrin与肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及结肠癌等的相关性,但目前尚不清楚Gankyrin在胆管癌中的作用。

在这篇新文章中,研究人员在人类胆管癌组织和细胞系中检测了Gankyrin的表达。通过体内外实验证实Gankyrin影响了胆管癌的肿瘤生长和转移。研究结果显示Gankyrin在胆管癌组织和细胞系中过表达,且Gankyrin的表达与胆管癌的组织分化、TNM分期和转移相关。Cox多因素分析结果显示,Gankyrin 是一个独立的整体生存期预后指标。研究人员证实Gankyrin过表达促进了胆管癌细胞增殖、迁移和侵袭,当敲除Gankyrin时则可抑制胆管癌肿瘤生长、转移,并诱导Rb依赖性衰老和G1期细胞周期阻滞。

此外,他们证实Gankyrin还促进了STAT3磷酸化,促使p-STAT3发生核转移。采用siRNA或STAT3抑制剂抑制STAT3信号可以干扰Gankyrin介导的癌症发生和转移。而已知STAT3下游激活因子:IL-6则能够恢复Gankyrin沉默的胆管癌细胞的增殖和迁移。当 Gankyrin受到抑制时IL-6水平减少,而Gankyrin过表达时IL-6水平亦增高。进一步的研究证实,Gankyrin是通过促使Rb磷酸化来调控IL-6表达的,同时rIL-6处理可以提高Gankyrin的表达,表明在胆管癌中IL-6受到了与Gankyrin相关的一个正反馈环的调控。

在异种移植实验中,研究人员证实Gankyrin过表达可以加速肿瘤形成并提高肿瘤重量,而抑制Gankyrin则显示相反的效应。体内自发转移分析揭示,Gankyrin是通过IL-6/STAT3信号通路来促进胆管癌转移的。

这些结果表明,IL-6/STAT3通过调控Rb蛋白来激活IL-6/STAT3信号通路,在胆管癌发生和转移中发挥了至关重要的作用。

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