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ABH2维持rDNA基因完整性和转录

日期:2013-08-29 00:00:00

来自华东师范大学的研究人员证实,ABH2借助它的DNA烷基化修复活性,参与维持了核糖体DNA(Ribosomal DNA ,rDNA)基因完整性和转录。研究论文发表在8月22日的《Cell Reports》杂志上。

文章的通讯编辑是华东师范大学生命医学研究所的翁杰敏(Jiemin Wong)教授,其长期从事细胞核激素受体调控基因表达的分子机制以及表观遗传分子机制方面的研究,其领导的实验室研究细胞核激素受体共调控因子并获得许多突破性成果,已在Cell、Nature、Science等国际核心期刊发表论文近70篇。

基因组DNA不断遭到内源性和环境DNA损伤物质的攻击,诸如烷化剂往往会导致突变或具遗传毒性的共价修饰。研究证实,多种机制参与了修复这些细胞毒性和/或突变损伤,包括DNA糖基化酶启动的碱基切除修复(BER)。

DNA糖基化酶是一种自毁性甲基转移酶,它可将甲基从DNA转移到酶自身,通过ABH/ALKBH家族蛋白控制氧化去甲基化。通过氧化去甲基化来直接逆转烷基化损伤最早报道于大肠杆菌AlkB蛋白。在人类,有9个AlkB的同系物:ABH1–ABH8和FTO。ABH2和ABH3具有与AlkB蛋白相似的脱甲基酶活性。生物化学和基因敲除小鼠研究证实,ABH2在保护基因组免于烷基化损伤中发挥重要的作用。

越来越多的证据表明,转录因子也是引发DNA损伤的一个因子。早期的细菌研究揭示突变率与转录水平呈正相关。研究人员在酵母和哺乳动物细胞中也观察到了相似的结果。近期的一项研究提供的基因组证据,表明在高度表达的基因中突变率增高。人们提出了多种机制来说明这一现象,包括转录和复制冲突以及单链 DNA形成。如果这些损伤得不到修复,就会破坏DNA复制和转录,最终导致双链DNA断裂。

在这种情况下,细胞通常是借助于转录偶联修复来修复转录过程中的DNA损伤。然而令人困惑的是,尽管串联rDNA基因是哺乳动物细胞中最为活跃的转录基因,在高度增殖哺乳动物细胞中占据了70%的总转录活性,却未观察到RNA聚合酶I(RNA polymerase I)转录的哺乳动物rDNA基因进行转录偶联修复。目前尚不清楚哺乳动物细胞是如何应对rDNA基因中转录相关烷基化损伤的。

在这篇文章中,研究人员报道称发现DNA烷基化修复酶ABH2/ALKBH2高度富集于细胞核中。ABH2与DNA修复酶Ku70 和Ku80,以及核仁蛋白nucleolin、nucleophosmin 1和上游结合因子(UBF)发生了相互作用。ABH2通过它的DNA修复活性结合并促进了rDNA转录。抑制ABH2会损害rDNA转录,导致单链和双链 DNA断裂增多,这在rDNA基因中更为明显,而ABH2过表达则可保护细胞免于甲硫磺酸甲酯(methyl-methanesulfonate)诱导的 DNA损伤及 rDNA转录抑制。对大量的烷基化损伤做出响应,ABH2可快速从细胞核核仁重新定位到核质中。

新研究揭示了ABH2在维持rDNA基因完整性和转录中的重要作用,提供了关于ABH2 DNA修复功能的新认识。

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