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小分子RNA-124通过抑制生成促炎性细胞因子介导了胆碱能抗炎作用

日期:2013-08-29 00:00:00

来自第二军医大学、美国国立卫生研究院国家癌症研究所的研究人员证实,MicroRNA-124通过抑制生成促炎性细胞因子介导了胆碱能抗炎作用。这一研究发现在线发表在8月27日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

在感染和损伤过程中,先天免疫系统被激活释放出如IL-6和TNF-α等促炎细胞因子。它们启动炎症反应,在控制感染促进组织修复中发挥重要作用。但控制细胞因子生成和炎症反应的程度却也极其地重要。过度的炎症反应会造成比初始创伤更严重的有害效应,导致形成多种炎症和自身免疫疾病。许多的研究已经证实,一些体液因子如糖皮质激素在各种应激条件下充当了炎症反应的有力调控因子。

近期的一些研究也表明自主神经系统迷走神经(vagus nerve)参与调控了炎症反应。当动物遭受感染或损伤时,来自迷走神经的动作电位调控了T细胞,T细胞生成Ach转而作用于组织巨噬细胞,抑制了促炎细胞因子生成。有趣的是,在败血症、失血性休克、缺血再灌注损伤等各种实验条件下,刺激迷走神经或是采用烟碱Ach受体激动剂尼古丁,均可以抑制促炎细胞因子生成,提高动物存活。因此,胆碱能抗炎信号通路不仅是一个重要的生理机制,还是一个有前景的治疗干预靶点。

根据对烟碱和毒蕈碱的相对敏感性,ACh (AChR)跨膜受体可以分为毒蕈碱AChRs (mAChRs)和烟碱AChRs (nAChRs)两类。mAChRs是一种G蛋白偶联受体,而nAChRs是一种阳离子通道。α7nAChR是在大脑中最为丰富的一种nAChRs,并且在包括上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞和一些癌细胞等许多的非神经元细胞中表达。研究证实,α7nAChR是胆碱能抗炎性作用的必要条件,在α7nAChR缺陷小鼠中刺激迷走神经不能够抑制TNF-α合成。然而,对于α7nAChR激活和促炎性细胞因子生成之间的关联机制目前尚不是很清楚。

MicroRNAs (miRNAs)是一类长度为18-25个核苷酸的非编码RNA,据估计在哺乳动物细胞中大约有5000-10000种miRNAs,它们控制了超过 60%的蛋白质编码基因的表达。越来越多的数据表明,大多数包括炎症反应在内的生理和病理过程都在多个水平上受到miRNAs的调控。

在这篇新文章中,研究人员证实α7nAChR激活高度诱导了miR-124。miR-124通过抑制脂多糖(LPS)诱导的促炎性细胞因子生成介导了胆碱能抗炎作用,一种miR-124 agomir可以有效保护小鼠避免感染性休克。此外,研究人员证实α7nAChR激动药和miR-124模拟物(mimic)均可抑制LPS诱导的IL-6 mRNA生成。这与从前报道的在成纤维细胞样滑膜细胞中,Ach通过减少IL-6 mRNA水平抑制了IL-1诱导的IL-6生成结果相一致。

进一步的分析证实,miR-124靶向了STAT3和TACE。STAT3是LPS诱导IL-6转录的必要条件,而TACE则对于TNF-α蛋白成熟至关重要。这些结果揭示了胆碱能抗炎作用的一个新机制,并为治疗干预炎症疾病提供了有价值的靶点和新策略。

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