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癌症抗体,艾滋病抗体

日期:2013-09-22 00:00:00

早在一百多年前,Paul Ehrlich就创造出“magische Kugel(魔球)”,“magic bullet”这样的短语,科学家们多年以来也一直努力不懈的进行研究,希翼能研发出对抗从癌症到克罗恩病的疾病靶向治疗方法。终于在四十年前,一项技术的诞生,令这一希望不再遥不可及,这就是杂交瘤技术(hybridoma technology)的问世。

利用这种技术,研究人员就可以大批量生产具有特异性的单克隆抗体,这为对抗多种传染疾病,以及令人头疼的癌症,艾滋病等疾病提供了持久的保护。最新一期(9月13日)的Science杂志就以此为焦点,先容了抗体的临床进展,其中重点突出了癌症抗体治疗,以及针对艾滋病病毒HIV-1的抗体疫苗发展。

癌症抗体疗法

目前美国FDA已经批准了超过30个单克隆抗体,而且还有更多的抗体药物进入了临床试验中。基础研究方面,来自纪念斯隆-凯特琳研究所的研究人员近期发现了一种能够有效进入癌细胞内部的独特单克隆抗体。

这种称作ESK1的新型单克隆抗体不同于其他的人类治疗性单克隆抗体只能靶向癌细胞外面的蛋白,而是能够靶向一种存在于细胞内的蛋白质。ESK1针对的是一种称作WT1的蛋白,其在许多白血病以及包括骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌等其他类型的癌症中均有过表达。WT1是癌症药物的一个首选靶点,不仅是因为它是一种支撑癌症形成的致癌蛋白。并且,它只存在于不健康的细胞中,因此WT1靶向药物不太可能会导致副作用。

在研究中,研究人员设计ESK1是为了模拟免疫系统的一个重要元件,即一种T细胞受体的功能。T细胞具有一种识别细胞内蛋白质的受体系统。由于细胞内蛋白质分解是常规细胞过程的一部分,一些称作HLA的分子会将这些蛋白质的碎片(称作肽)带到表面。当T细胞认定某些肽反常之时,T细胞就会杀死病变细胞。通过实验,研究人员证实了仅ESK1就能够识别WT1肽,杀死试管中以及两种不同人类白血病类型小鼠模型中的癌细胞。

此外,来自来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种人源化单克隆抗体,并证实其可以靶向和直接杀死慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞。

CLL细胞高水平表达一种细胞表面糖蛋白受体CD44。研究人员发现了一种称作RG7356的单克隆抗体可以特异性靶向CD44,对癌细胞产生直接毒性作用,且对正常B细胞影响甚微。此外,他们发现RG7356诱导表达ZAP-70蛋白的CLL细胞发生了程序性细胞死亡。大约一半的CLL患者的淋巴细胞均表达ZAP-70。相比于CLL细胞不表达这种特异蛋白质的患者,这些患者罹患的是更为侵袭性形式的疾病。

对抗艾滋病病毒的疫苗抗体

单克隆抗体同样也被用于对抗慢性感染疾病,如HIV,最新的研究进展表明从感染患者体内分离得到的单克隆抗体,能用于研发具有强效光谱作用的中和抗体。Science的一篇题为“Antibodies in HIV-1 Vaccine Development and Therapy”的文章,详细先容了相关内容。

来自NIH的研究人员在感染了HIV-1病毒但能保持健康的个体人群中,发现了一种能至多中和98%艾滋病毒的抗体:10E8,这对于艾滋病疫苗的研发具有重要意义。

研究人员收集了78位感染了HIV-1病毒,但仍健康的个体样品,从中发现了一种新颖的中和抗体:10E8。这种抗体的作用范围广(能中和最多98%的检验病毒),作用强,如果在人体内注入这种抗体,也许就能使得正常人具有了抵抗艾滋病病毒入侵的特殊免疫力,就像这些感染后仍然健康的个体一样。

研究人员发现这种抗体主要作用于HIV-1 gp41膜近侧区(membrane-proximal external region,MPER),与其它中和抗体相比不属于自体反应,也不与磷脂结合。gp41是艾滋病毒作用的关键跨膜蛋白,用于HIV-1包膜与靶细胞膜的融合过程,是理想的HIV-1融合抑制剂靶点,因此受到了科学家和疫苗制造企业的关注。

之后科学家们又针对HIV-1展开了新研究,取得了一些重要信息,如通过多克隆HIV免疫血清,研究人员发现了一个相对少量的病毒组(少于36个),揭示了抗原识别模式,这一发现提供了一种新方法,能用于评估对新实验HIV疫苗作出应答的抗体的质量和广谱性,而且也像是出HIV毒株可变性是可以追踪到的。

这一研究结果也揭示出了不同个体之间不同的识别模式,这十分有趣,因为关于病毒如何利用其单个表位上一个或几个氨基酸的变化,就能逃脱多克隆抗体的中和活性,一直以来就是一个迷。流感病毒抗原漂移就是这种现象的一个典型例子。 这一HIV研究则指出,每个个体都有自己的特征,即一个或几个主识别点,而不是所有的抗原位点。

研究人员不仅发现了30种不同的中和特征,而且还设计出了一种特别的运算规则,能利用个体特征从24个HIV-1感染患者的血清样品中,分离出发生中和了的抗体,这对于抗原表位特异性,以及免疫系统对病毒的反应机制来说,具有重要的意义,也有助于设计新型疫苗。

此外最新研究还报道了中国学者的艾滋病病毒新进展,他们解析了人类细胞表面的一种受体:CCR5的关键结构,这种受体是HIV病毒初始攻击人类免疫系统的两种主要入点之一;通过与它结合,一个HIV的蛋白就能与其下方的细胞膜进行融合,并最终钻入细胞。

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